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    林躍:尋找高原反應幕后的調節“開關”
    16年研發出全球首創新藥







      “人剛到海拔很高的地方,會出現高原反應,但為什么過段時間就會適應?”這是因為人體內的一種“開關”及“感應器”發揮了調節作用,讓人體能夠自我保護,適應缺氧環境。
      我校1977級校友、現任美國FibroGen公司副總裁林躍和他的團隊,就為這一生物醫學上的重大發現及其科學驗證,做出了特殊貢獻。
      這“開關”是什么?
      這個“開關”的學名叫做“低氧誘導因子(HIF)”,它只有在高原反應或是人體出現腫瘤這樣的低氧狀態下才出現,因此它一度被認為是“與病相隨”的物質。
      但是,作為生理學科學家的林躍,當了一回“伯樂”———他堅信HIF是“與生俱來”的。既然“與生俱來”,那就“天生我材必有用”!
      可以用它來做什么?
      低氧環境下才啟動的 ‘開關’,如果在正常狀態下也能被開啟,不就可以用來治療缺血性和缺氧性疾病了么?比如心肌梗死、腦缺血和貧血等等。
      林躍帶領的團隊經過16年的艱苦摸索和傾心研究,現已將此科研成果轉化為臨床治療藥物,并成功地用于治療腎性貧血的患者,目前中國已在全球率先完成了該藥的三期臨床試驗,并已報送國家食品藥品監督管理總局審批上市。
      16年堅守:先有HIF“伯樂”,而后有突破性發現在動物實驗中,林躍及團隊發現,他們合成的一類化合物在患心肌梗塞動物身上使用后,有明顯的臟器保護作用,死亡率也顯著降低了。反復驗證后他察覺到,這種藥物對治療多種缺血和缺氧性疾病都有很好的療效。同時,哈佛和牛津的兩個基礎研究團隊也發現:在缺氧狀態下,HIF可能受到一種酶的調控。
      正是這種氧感應酶 (脯氨酰羥化酶)的存在,使得“開關”在正常情況下無法打開。而林躍團隊的重大突破在于:在正常狀態下調控開啟該“開關”。
      “氧分壓正常狀態下,這種酶把HIF消化了;氧分壓降低,酶失活,‘開關’就開啟,HIF發揮作用,達到對缺氧的適應和自身的保護反應。”
      “我們要做的,就是控制‘感應器’,進而把‘開關’握在自己手里!”林躍的團隊做到了,Fibro鄄Gen成功地研發出了低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶抑制劑!
      “創新研發的艱難,就像在茫茫黑夜中摸索,只有堅信自己的方向奮發向前,代價是巨大的,但幸運的話最終會迎來第一縷曙光。”面對“HIF與病相隨”的大眾理念和巨大壓力,十多年來,林躍和FibroGen堅持著自己的理念,頂著巨大的風險和壓力,堅持不懈。
      2014至2015年期間,多項臨床試驗結果證實了林躍的想法:低氧誘導因子如果調控得當是個“可用之材”。
      很快,2016年9月,低氧誘導因子及其脯氨酰羥化酶對機體的氧感應及其調控機制的發現榮獲了享有“諾貝爾獎風向標”之稱的拉斯克(Lasker)基礎醫學獎,該獎項是世界公認的最高級別醫學科學獎。
      “我們對這個獲獎成果的前期研究起到了很大的幫助和促進作用,尤其是我們的新藥及其大量的試驗數據強有力的證實了低氧誘導因子-脯氨酰羥化酶對人體的重大作用。”林躍說。
      成功后,要把自己的“孩子”帶回祖國腎性貧血是缺氧性疾病之一,也是林躍研發該新藥的主要目標之一。
      目前,這種疾病的主要治療藥物是促紅細胞生成素,但令人 “兩難”的是,藥物會使患者體內的紅細胞生成素過高,高于正常生理循環需求,引發不良心血管反應甚至是死亡;而且,在腎臟有炎癥的情況下,傳統藥物并不能很好地發揮作用。
      林躍團隊的研發成果很好地解決了這個問題。
      “新藥(羅沙司他)在正常氧的情況下模擬出人體針對低氧自動調動起自身保護性和適應性的生理機制。”臨床數據表明,該藥不僅對貧血的治療非常有效,而且非常安全,并對機體的代謝和其它臟器功能都有益處。因為是口服,也為患者避免了使用針劑所帶來的痛苦,服用后也不需要再額外靜脈補充鐵劑,并且不受炎癥影響。
      “這是名副其實的創新藥。”談及自己多年的成果,林躍非常自豪,“這不僅是科學上的新發現,由此形成了一門全新的生物學分支(HIFBiology),同時我們FibroGen也因此再次創造出了一個全新的生物醫學平臺技術。”
      “開始想作為進口藥,上市后引入中國,但在美國完成臨床前試驗后,受到了中國政府的認可和高度重視,希望也能在中國作為創新藥與美國同時開展研發開發工作。”收到來自祖國的邀請,他非常興奮。
      “就像是要把自己的孩子帶回國來帶回家來給自己的媽媽看的感覺。”國家為羅沙司他開辟了“綠色通道”,該藥很快就進入了臨床試驗階段。
      目前,羅沙司他治療腎性貧血是國家重大創新項目,已在國內完成了所有三期臨床試驗。如順利通過注冊,中國將第一次成為全球首創新藥的首發國家。
      “我有兩大心愿。目前看來,第一大心愿就要實現了,那就是不僅把羅沙司他這個新藥帶到中國來,成為中國的創新藥,而且要趕在世界其它各國之前首先在自己的祖國中國上市,成為一個名副其實的中國首發的全球首創新藥!”“我的第二大心愿是讓中國的所有患者,無論貧富,都能用上這個非常有效非常安全的新藥!我們正在向這個方向努力。”我是南醫人,我要回報母校2017年10月17日,林躍夫妻專程從美國回到南京醫科大學,來設立獎學金。“現在是我們回報母校的時候了。”
      林躍是土生土長的南京人,他們夫妻兩人都是南醫大 (時名南京醫學院)1977級醫學系的校友。1982年,林躍畢業后到南醫大一附院工作,定崗在心臟內科。1990年,林躍于美國圣路易斯大學藥理生理系獲得博士學位,維基尼亞大學博士后。
      如今,林躍是美國FibroGen公司的副總裁,負責主管全球臨床前研發、技術開發、生產及質量上的運作和管理,他擁有20多項世界首創新藥及生物工程技術的發明和專利。
      “受‘文革’影響,加上我大學之前一直代表南京市和江蘇省打棒球,實際學到的東西不多,真正受到的系統化教育是從南醫大開始的,很多東西都在南醫大時學到的。”
      “母校對我們人生成長是一個轉折點,是我們事業啟蒙的開始。印象最深刻的是外科的朱泰來老師,教課非常生動有趣。”林躍的夫人徐曉梅說。
      林躍夫妻此行決定在南醫大設立兩項獎學金,一項是以林躍父親 (前江蘇省人民醫院林院長)名字命名針對研究生設立的“林桂芳獎學金”,另一項是以他們夫妻名字命名針對本科生設立的“林躍徐曉梅學生運動員獎學金”。
      “一名優秀的學生運動員不僅需要學習好、運動好,更重要的是必須具有一個強壯的體魄、優良的心理素質以及高效率時間管理的能力和自制力,以平衡好學習、訓練和比賽之間的關系,而這些都是成功者所共有的重要素質。”
      林躍夫妻的兩個孩子在學期間都是學生運動員,曾獲得美國青少年組國家冠軍。大兒子畢業于麻省理工學院,目前在美國著名的紐約特種外科醫院做骨科醫生。小兒子也剛從約翰-赫普金斯大學畢業。在林躍看來,無論在體育方面還是學習方面取得的好成績都和自信心無不關系,而獎學金的設立,也是想鼓勵南醫的學子,樹立信心,讓學業和運動都不落下。
      “我是圣路易斯大學藥理生理學系的博士,但我大學時生理學學得并不好,后來的轉變也與自信心的樹立和良好的心理素質有很大關系。我希望南醫的學子都能相信自己的學習能力,哪怕是在黑暗中摸索也能堅持不懈,朝著自己的心中的曙光前行。”
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